JOURNÉE ANNUELLE 2021 - RÉSUMÉ GRAND PUBLIC
Cette année, la journée scientifique du FIM a accueilli 4 invités venus présenter les résultats récents de leur recherche dans le domaine des néoplasmes myéloprolifératives.
ZMYM2 et dégradation des transcrits FGFR
Aline Renneville
Les analogues de la thalidomide constituent une famille de médicaments qui font partie de l’arsenal thérapeutique de certaines maladies hématologiques malignes, telles que le myélome multiple ou les syndromes myélodysplasiques. Ces médicaments exercent leurs effets thérapeutiques en se liant à un complexe protéique appelé CRL4-CRBN E3 ligase. Ce complexe a pour fonction de promouvoir l’ubiquitination, c’est-à-dire l’addition d’une molécule d’ubiquitine sur des protéines cibles. Après plusieurs réactions successives, une polyubiquitination des protéines cibles peut être obtenue, ce qui conduit à la destruction des protéines en question dans la « poubelle » de la cellule.
Dans une étude récemment publiée dans la revue Blood Cancer Discovery (https://bloodcancerdiscov.aacrjournals.org/content/2/3/250), Aline Renneville, Benjamin Ebert et leurs collègues ont découvert qu’un analogue de la thalidomide appelé avadomide pouvait induire la destruction intra-cellulaire de la protéine ZMYM2, ainsi que des protéines de fusion chimériques impliquant ZMYM2, ZMYM2-FGFR1 et ZMYM2-FLT3, qui sont deux anomalies génétiques acquises responsables du développement de syndromes myéloprolifératifs et de leucémies. Un traitement par avadomide, ou autre analogue de la thalidomide actif sur ZMYM2, a donc la capacité de détruire ces protéines de fusion spécifiques et d’inhiber sélectivement les cellules cancéreuses qui les possèdent.
Les résultats de ce travail suggèrent que les patients atteints de maladies hématologiques malignes présentant ces protéines de fusion ZMYM2-FGFR1 ou ZMYM2-FLT3 pourraient potentiellement bénéficier d’un traitement ciblé par avadomide, en combinaison avec les inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant FGFR1 ou FLT3.
Intérêt thérapeutique des agonistes de PPARy dans la myélofibrose
Juliette Lambert – Stéphane Prost
La Myélofibrose (MF) est une pathologie résultant du développement de cellules cancéreuses dans la moelle osseuse (MO). Ces cellules cancéreuses sont responsables du remplacement progressif de la MO normale par un réseau de fibres (sorte de filet) appelé fibrose qui entrave son fonctionnement normal. La MF est une maladie grave qui entraine une anémie, une importante splénomégalie (augmentation du volume de la rate avec gêne abdominale) ainsi que des signes inflammatoires comme la fièvre, les sueurs nocturnes et l’amaigrissement altérant fortement l’état général et la qualité de vie des patients. La MF peut aussi se transformer en une forme de maladie plus agressive appelée leucémie aiguë, pouvant conduire au décès du patient. Actuellement, il existe très peu de traitements efficaces. L’activation de la voie PPARγ nous semble particulièrement pertinente dans ce cadre car elle pourrait avoir une action sur les trois axes qui composent la maladie : 1) sur les cellules cancéreuses, 2) sur l’inflammation, 3) sur la fibrose. Notre projet visait à évaluer l’utilisation des ligands de PPARγ comme une alternative thérapeutique dans le traitement de la MF en explorant leurs actions sur chacune des trois composantes de la MF.
Nous avons montré « in vitro » que les ligands de PPARγ réduisent le nombre de cellules malades issus de patients atteints de MF ou de polyglobulie de Vaquez, une maladie proche de la MF et qui peut évoluer en MF. Dans la MF, les cellules cancéreuses et l’inflammation qu’elles induisent entraînent une fibrose responsable d’une perte de fonction de certaines cellules du microenvironnement de la MO appelées cellules stromales qui sont nécessaires à la production des cellules sanguines normales. Nous avons montré que les ligands de PPARγ agissent directement sur les cellules stromales et limitent leur capacité à produire de la fibrose. Enfin, nous avons traité des souris atteintes de MF par des ligands PPARγ et nous avons constaté que ces souris ont moins ou pas d’anémie et que le volume de leur rate est moins important, comparé à celui des souris non traitées. L’analyse de la moelle osseuse des souris a montré que la fibrose est moins importante lorsqu’elles sont traitées par les ligands de PPARγ.
En conclusion, nos travaux soutiennent l’hypothèse que l’activation de la voie PPARγ est d’intérêt dans la MF afin d’en limiter les symptômes et d’en retarder l’évolution.
Rôle prothrombotique des microvésicules érythrocytaires
Johanne Poisson
L’objectif de la recherche du Dr Poisson est de déterminer le rôle des microvésicules circulantes issues des globules rouges sur la survenue des accidents cardiovasculaires chez les patients atteints de syndromes myéloprolifératifs avec mutation JAK2. Ses résultats préliminaires pourraient conduire à proposer de nouvelles thérapeutiques, comme les statines.
Microenvironnement et myélofibrose
Rebekka Schneider
L’objectif de la recherche du Pr. Rebekka Schneider est d’identifier les cellules responsables de la fibrose et leurs mécanismes d’activation dans la myélofibrose associée aux néoplasmes myéloprolifératifs (NMP). Grâce au séquençage de l’ARN à l’échelle de la cellule unique, l’équipe a identifié les cellules responsables de la myélofibrose dans des modèles murins de NMP et des échantillons de patients. Ces cellules malades responsables de la fibrose présentent une régulation élevée des alarmines S100A8/S100A9 qui ne sont pas exprimées dans ces cellules normales. Il est important de noter que le taux de S100A8/S100A9 augmente avec l’avancement de la maladie et la progression de la fibrose, ce qui indique que les alarmines sont le premier biomarqueur permettant de prédire de manière fiable la transition individuelle de la phase de myéloprolifération à la phase de fibrose. La petite molécule anticancéreuse orale Tasquinimod inhibe la liaison des alarmines aux récepteurs TLR4 et RAGE6. Le traitement des souris avec le Tasquinimod améliore de manière significative 1) la fibrose de la moelle osseuse (>60% de réduction de la fibrose), 2) la splénomégalie (taille de la rate comparable à la taille normale), 3) la charge de cellules malades dans le sang résultant en l’amélioration des cytopénies induites par la fibrose. Ceci indique que le ciblage direct des mécanismes dans les cellules responsables de la fibrose est une stratégie nouvelle et efficace pour le traitement de la fibrose de la moelle osseuse dans les NMP.
